9月6日，索尔克研究所（Salk Institute）的研究人员在《Nature Communications》上发表研究论文“A super-enhancer-regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer”，研究解释了某些基因突变如何通过激活打开其他基因的“超级增强子”来触发胰腺癌的失控生长。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40798-6

研究背景

01

RNA 结合蛋白（RBPs）转录后调节 RNA剪接、稳定性、聚腺苷酸化、定位和翻译。因此，RBPs与癌症发展和进展的各个方面有关，其异常表达与生存率降低相关。因此，RBPs已成为一类潜在的癌症治疗靶点，特别是在Myc驱动的肿瘤中。为了维持转化的癌症表型，肿瘤细胞利用转录后基因调控的多个方面，包括增加mRNA翻译，Myc作为主调节因子。在PDAC中，与正常组织相比，肿瘤细胞的体外和体内蛋白质合成均升高。这些发现表明，PDAC细胞的翻译增加可能是治疗靶向的，因为PDAC对蛋白质合成抑制比正常组织更敏感。

超级增强子（SE）是具有高转录因子结合密度和活性组蛋白标记的基因组区域，在转录水平上充当调节节点以建立细胞身份和行为。SE是肿瘤发生的关键驱动因素，已在癌基因和其他基因中鉴定出来，这些基因包括监督癌细胞转化和增殖的调节分支。虽然几种SE驱动的转录因子与PDAC细胞身份有关，但那些协调扩散所需翻译持续增加的人在很大程度上仍未得到探索。鉴于 95% 的 PDAC是由致癌 KRAS 突变驱动的，并且Ras驱动的肿瘤依赖于核糖体生物发生和翻译控制，通过抑制蛋白质合成来阻断癌基因成瘾在PDAC中具有治疗潜力。然而，该通路中的可药物节点仍然有限。

研究进展

02

为了了解SE元件缺失后肿瘤负荷的减少与HNRNPF表达的改变之间的因果关系，我们使用CRISPR / Cas9介导的基因编辑来敲除MIA PaCa-2细胞中的HNRNPF（图2a）。通过转录组学分析显示，62%的HNRNPF KO基因下调是由于SE缺失引起的，并且在HNRNPF SE的3 Mb内没有基因表达变化，这些变化在SE缺失细胞中唯一存在，但在KO细胞中不存在。与SE的缺失类似，HNRNPF的KO也减少了细胞增殖，但KO细胞中SE的缺失并没有导致进一步抑制增殖（图2b）。这些数据表明，SE的缺失不会产生hnRNP F非依赖性脱靶效应，从而进一步影响增殖，并且可能存在阈值效应，hnRNP F表达的微小变化不成比例地影响其RNA靶标。此外，这些发现强调了SE在调节癌症中HNRNPF水平的重要性。

HNRNPF基因的扰动损害肿瘤生长

为了评估在免疫能力小鼠中敲除HNRNPF的体内效果，我们接下来在KrasLSL-G12D / +中敲除Hnrnpf;Trp53LSL-R172H/+;Pdx-1-Cre（KPC）衍生的细胞系，FC1245（图2c）。Hnrnpf的KO显著损害了2D（图2d）和3D培养物中的增殖，这在很大程度上复制了在人PDAC细胞中SE元件缺失或基因缺失时观察到的表型。此外，通过将KO克隆中的Hnrnpf表达恢复到与亲本细胞相似的水平，可以完全挽救这种增殖缺陷（图2c，d）。与删除HNRNPF SE元件相当，Hnrnpf的KO导致原位移植同系小鼠的肿瘤负荷减少90%（图2e），进一步证实了Hnrnpf在肿瘤生长中的作用。

研究结果

03

本研究，我们发现了一个Myc协调的SE调节网络，该网络通过增加核糖体生物发生来上调翻译，以维持转化的癌症表型。该级联反应由转录后效应异质核糖核蛋白F（hnRNP F）组成，其介导蛋白精氨酸甲基转移酶1（Prmt1）的稳定性，进而修饰泛素相关蛋白2样（Ubap2l），一种直接调节翻译的RBP，以影响其RNA结合能力。重要的是，在任何下游节点拦截这种相互连接的SE级联足以抑制蛋白质翻译并抑制癌症进展。这些数据提供了细胞核中SE的功能后果与细胞质中的核糖体生物发生（可作为PDAC的脆弱性）与潜在的其他Myc驱动的癌症之间的联系。

参考资料：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01589-z#Sec70

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

（原标题：【Nature子刊】驱动“癌王”生长！研究发现增强胰腺肿瘤生长的“超级增强子”分子）