导读：二甲双胍是一种经典的2型糖尿病一线药物，虽然它是一个历经几十年临床应用的老药，但现在仍然在2型糖尿病的用药方案中有着重要的地位，很多糖尿病指南共识都建议，在没有禁忌症和不耐受不良反应的前提下，二甲双胍应该一直保留在2型糖尿病患者的用药方案中。

然而对于二甲双胍的长期服用来说，停药会不会对身体带来不良影响呢？近期发表的一项新研究，或许能够为我们给出答案。

2023年10月25日，波士顿大学等研究团队在期刊《JAMA Network Open》上发表了题为“Metformin Cessation and Dementia Incidence”的研究论文，该研究发现服用二甲双胍可以预防或延缓痴呆症的发病，这非常令人鼓舞。研究表明，与继续服用该药物的人相比，早期停止服用二甲双胍的人被诊断为痴呆症的可能性高21%。

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2810994?resultClick=1

研究背景

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在美国65岁以上人群中，2型糖尿病的发病率越来越高，而且糖尿病与痴呆风险增加相关。二甲双胍于1995年在美国获批，自2006年以来一直是治疗2型糖尿病的首选一线药物。二甲双胍可降低糖尿病并发症的发生率以及糖尿病相关和全因死亡率，另外二甲双胍还可通过改善血糖控制或与糖尿病无关的机制降低痴呆风险，这些机制包括激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶(可能模拟饥饿)或抑制芳香化酶(可能与较低的血压相关)。

研究设计

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本研究分析模拟了意向治疗分析:研究人员没有将早期终止者与无限期或直到审查时仍在使用二甲双胍的个体进行比较，也没有将早期终止者与因肾功能障碍而终止的个体进行比较。这种单独的比较与治疗分析具有相同的偏差，因为，假设停止二甲双胍与痴呆无关，早期终止者与未终止者相比，痴呆症的风险预计会增加，因为一些早期终止者会出现肾功能障碍。同样，与因肾功能障碍而终止的个体相比，早期终止者作为一个群体，预计痴呆的风险会降低，因为并非所有的早期终止者都会出现肾功能障碍。因此，这两种比较都有偏倚。

研究发现及意义

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该队列研究发现，在不同的老年人队列中，终止二甲双胍治疗与痴呆发病率增加有关。这种关联大部分与二甲双胍治疗停止后1年或5年的HbA1c水平或胰岛素使用增加无关。

这项工作有几个重要的意义。首先，研究结果证实了其他观察性研究中基本一致的证据，即使用二甲双胍与较低的痴呆发病率之间存在关联。非常大的样本量和长期随访提供了相当精确的估计值。之前的荟萃分析结果表明，与未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者发生阿尔茨海默病的风险是前者的0.76倍(风险比，0.76;95% ci, 0.60 ~ 0.97)。荟萃分析结果包括接受磺脲类药物治疗或未接受药物治疗的糖尿病患者对照组，或未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者对照组。之前的一项研究发现，与二甲双胍治疗相比，二甲双胍治疗的风险比为0.82 (95% CI, 0.52 ~ 1.28)。因此，研究结果是，常规用药组的痴呆风险是提前终止用药组的0.83倍，与二甲双胍治疗和痴呆发病率的文献一致。

其次，这些结果可能对老年糖尿病治疗有潜在意义。对于痴呆风险特别高的糖尿病患者，如APOE ε4携带者或有痴呆家族史的人，寻找管理或减轻胃肠道不良反应(例如:换用二甲双胍缓释剂或在晚上随餐服用)，而不是用其他药物代替二甲双胍，因为本研究中的参与者在提前停用二甲双胍后仍在服用抗糖尿病药物。考虑到人们对痴呆药物的重新应用非常感兴趣，研究人员需要进一步的确证工作来推断糖尿病前期或非糖尿病人群。

研究结论

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在这项二甲双胍使用者的队列研究中，终止二甲双胍治疗会增加痴呆发病率，证实了先前的观察性研究，即开始二甲双胍治疗会降低痴呆风险。这一发现对糖尿病的临床管理具有重要意义。

参考资料：

https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2810994?resultClick=1