Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一种溶瘤病毒，被假设用于增强三阴性乳腺癌对新辅助化疗的反应。

2月9日，一种涉及溶瘤病毒的抗癌新疗法“Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer： a phase 2 trial”发表在期刊《Nature Medicine》上，分享了溶瘤病毒 T-VEC联合标准化疗治疗早期三阴性乳腺癌患者的2期临床试验结果。

研究表示，手术前接受溶瘤病毒与化疗的组合治疗，更多三阴性乳腺癌患者手术切除组织中的癌细胞消失，且近90%患者在手术进行后的两年没有疾病复发。

https：//www.nature.com/articles/s41591-023-02210-0

研究背景

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三阴性乳腺癌患者缺乏雌激素和孕激素受体的表达，并且几乎没有HER2蛋白的表达。因此，针对HER2蛋白受体的激素疗法和药物对这种类型的癌症无效。早期三阴性乳腺癌的标准疗法是细胞毒性化疗，最近增加了帕博利珠单抗。然而，这种方法存在显著的副作用。许多研究表明，肿瘤内免疫细胞水平较高的患者往往对治疗有更好的反应。这些观察结果表明，刺激免疫系统的药物可能对三阴性乳腺癌有益。

溶瘤病毒 T-VEC

02

T-VEC是一种改良的单纯疱疹1病毒，包括蛋白质GM-CSF的编码序列，可以刺激免疫系统。它通过直接注射到肿瘤中并在肿瘤细胞内进行大量复制，导致肿瘤细胞分解并产生肿瘤衍生抗原。免疫细胞可以识别抗原，浸润肿瘤并靶向癌细胞进行破坏。这种抗肿瘤方式对于健康细胞的影响不大，因为健康细胞具有正常的抗病毒抵御机制，因此可以通过启动干扰素（IFN）反应来对抗病毒。癌细胞通常缺乏这种机制，因此病毒能够在其中无限制地繁殖。而科学家也刻意对构成T-VEC的1型单纯疱疹病毒（HSV）进行修饰，使其对干扰素的作用更为敏感，以此来降低对健康细胞的影响。

此外，病毒产生的GM-CSF充当信标，帮助将免疫细胞募集到肿瘤中。这种蛋白GM-CSF会随着癌细胞最终的破裂而被释放至肿瘤微环境中，进而刺激临近的免疫细胞聚集并活化攻击癌细胞。而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原并对其产生记忆，从而可能避免未来癌症的复发。

研究评估

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T-VEC被批准用于治疗晚期黑色素瘤。研究人员希望评估溶瘤病毒在手术前给予三阴性乳腺癌患者时是否也可以与标准化疗联合使用。

在一项包含 37 名患者的 2 期试验中，45.9% 的患者获得了缓解，89% 的患者在治疗后两年仍保持无病，获得强烈缓解的患者没有复发。除了更高水平的低烧，寒战，头痛和注射部位疼痛之外，这种治疗方法与之前的预期没有显著差异。

另外，研究人员还分析了免疫生物标志物的水平，并评估了这些生物标志物是否与患者的反应相关。他们发现，在治疗的前六周，大多数肿瘤样本具有更高水平的抗肿瘤T细胞和免疫信号通路的激活。对治疗反应更好的患者在第六周的CD8 T细胞水平高于对治疗反应不佳的患者。这些观察结果表明，更早地激活免疫反应可能会在三阴性乳腺癌患者中带来更好的结果。

Soliman说：“我们的研究结果表明，当将T-VEC添加到全身化疗中时，可能会增加高风险早期三阴性乳腺癌的反应。有证据表明肿瘤内有强大的免疫激活，因而有必要对T-VEC与目前的化学免疫疗法相结合对三阴性乳腺癌进行进一步研究。”

参考资料：

https：//medicalxpress.com/news/2023-02-oncolytic-virus-treatment-results-patients.html

https：//www.nature.com/articles/s41591-023-02210-0