5月29日，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究“Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance”发表在《Nature Medicine》上，对T细胞状态的广泛多样性以及它们在复杂的肿瘤微环境中的关系和作用提供了更深入的了解，为理解癌症免疫治疗效果带来了新的视角。

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02371-y

研究概述

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在这项研究中，我们展示了来自16种癌症类型的308048个转录组的T细胞的单细胞图谱，揭示了以前未描述的T细胞状态和滤泡辅助T细胞、调节性和增殖T细胞的异质亚群。我们还鉴定了一种独特的T细胞应激反应状态，TSTR（T cell stress response state，TSTR），以热休克基因的表达为特征。

高分辨率空间分析图像显示肿瘤微环境中的应激T细胞。处于应激反应状态的T细胞用白点标记。每个细胞内白点的数量表示热休克基因转录本HSPA1A的丰度，应激T细胞的标记。

TSTR细胞可以被认为是一类“压力过大”的T细胞，就像一个压力大的人可能在工作中效率较低一样，TSTR细胞似乎在对抗癌症方面也不太有效。虽然TSTR细胞和耗竭T细胞都可能功能失调，但TSTR细胞似乎遵循独特的分化路径，与耗竭T细胞的轨迹不同。

TSTR细胞可在各种癌症类型的肿瘤微环境中原位检测到，主要是在淋巴细胞聚集物或肿瘤床或周围肿瘤边缘潜在的三级淋巴样结构中。来自23个队列的375例患者的T细胞状态/组成与基因组、病理和临床特征相关，其中包括171例接受免疫检查点封锁治疗的患者。我们还发现，在免疫检查点阻断治疗后，肿瘤内CD4/CD8细胞的热休克基因表达显著上调，特别是在无应答性肿瘤中，这表明TSTR细胞可能在免疫治疗耐药性中发挥作用。

除此之外，我们注释良好的T细胞参考图、门户网站和自动对齐/注释工具可以为T细胞治疗的优化提供宝贵的资源。

研究意义

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这个新的泛癌单细胞T细胞图谱整合了27个单细胞RNA测序数据集，包括来自MDAnderon的9个独特数据集，涵盖16种癌症类型。这是迄今为止肿瘤微环境中存在的最详细的T细胞异质性图谱，并显示了他们的表型状态，以及每个状态的相对比例，这在决定免疫治疗的有效性和潜在的不良影响的可能性方面起着至关重要的作用。

王淩华教授表示，在许多不同类型的肿瘤中都发现了这些TSTR细胞的存在，这一事实为具有高转化潜力的可能性开辟了一个新的世界。研究T细胞应激反应的机制，了解这些应激T细胞是如何在肿瘤微环境中被诱导的，以及了解如何停止或逆转这种TSTR状态，可以促进更有效癌症治疗策略的开发，这可能帮助免疫治疗惠及更多癌症患者。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-05-pan-cancer-cell-atlas-reveals-tumor.html

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02371-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。