2022年11月24日，柳叶刀子刊eClinicalMedicine发表了一项题为“Objective response rate of placebo in randomized controlled trials of anticancer medicines”的研究报告。该研究使用随机效应模型汇总了2015-2021年发表的晚期实体瘤抗癌药物安慰剂对照随机对照试验（RCTs）安慰剂组的总缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）和部分缓解率(PR)。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2022.101753

研究背景

01

越来越多的癌症新药是基于单臂试验的总缓解率(ORR)获得批准上市的。ORR的定义是达到缓解的患者的百分比，缓解包括完全缓解(病灶完全消失)或部分缓解(病灶最长直径总和减少≥30)。在2017年至2021年期间，美国食品和药物管理局(FDA)批准的36%癌症药物是基于单臂试验的ORR。

然而，ORR是一个较差的药物疗效指标，因为它与生存率的改善无关。但在癌症药物试验中频繁使用ORR作为临床研究终点的前提是，假设如果没有进行这种药物治疗，恶性肿瘤不会自发缩小。然而，过去的一些研究表明，实体瘤即使不治疗，也会偶尔消退，这种情况可能是自发的，也可能是由于安慰剂效应。

2003年的一项meta-analysis显示，在随机对照试验(RCTs)中，接受安慰剂或最佳支持性治疗的晚期实体肿瘤患者的缓解率为2%。这一发现随后在2016年的一项研究中得到证实，该研究显示，在癌症药物随机对照试验中，未接受积极治疗的晚期实体瘤患者的客观有效率为2%。从科学和监管的角度来看，这种自发的消退都是值得探究的。

总体缓解率分析结果

02

在这项研究中，研究团队进行了一项新的分析，以发现随机对照试验中安慰剂的ORR、完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)。这项分析共纳入了2015年1月1日至2021年12月31日期间进行并发表的晚期实体瘤患者抗癌药物的随机对照试验。

在确定的963项研究中，45项RCT(包括安慰剂组的5684名患者)并纳入了本研究。其中，可评估ORR、CR和PR的患者数量分别为4760、3808和3808。在RCT安慰剂组的共4760例可评估ORR患者中，94例获得了缓解，总缓解率为1.97%。通过使用随机效应模型，安慰剂的总体ORR为1%。

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实体瘤试验中安慰剂组ORR的汇总分析

一些研究没有提供按CR和PR率区分的ORR数据。在可评估的3808例患者中，只有4例(0.1%)达到完全缓解，总体CR率为0% 。此外，有2.18%的患者得到部分缓解，所有试验的总体PR为1%。

亚组分析结果

03

由于各试验的安慰剂ORR存在显著异质性(I2 = 72%， Q = 157, p < 0.0001)，研究团队根据肿瘤类型和治疗线进行了亚组分析。

基于肿瘤类型的亚组分析显示，不同原发性肿瘤的安慰剂缓解率存在重要差异：前列腺癌为7%，肉瘤为4%，肝细胞癌为2%，胃食管为1%，结直肠、肺和其他肿瘤类型为0%；组间I2 = 72%，p < 0.01）。

然而，基于治疗线的亚组分析未显示一线治疗试验或初治试验 (4%) 与二线或后续治疗 (1%) 之间存在显著差异（组间I2 = 72%，p = 0.12）。研究人员分析，这种显著性的缺乏可能是由于初治亚组中的试验数量较少。

研究总结

04

虽然约1%的晚期实体肿瘤患者仅服用安慰剂会产生部分反应，但在不治疗的情况下，完全消退是极其罕见的。在亚组分析中，前列腺癌和肉瘤的缓解率较高，分别为7%和4%。研究人员分析，前列腺癌缓解率较高的原因可能是因为即使在安慰剂组，前列腺癌患者通常也会接受泼尼松的治疗，或由于在试验之外使用 GnRH 类似物而持续阻断雄激素的作用。然而，肉瘤患者 4% 的缓解率还缺乏明确的解释。

总体来说，在不进行癌症治疗的情况下，完全消退的几率几乎为零，任何缓解的几率都非常小，研究人员表示，这些结果将有助于患者做出治疗决定，也有助于监管机构仅根据缓解率评估抗癌药物的疗效。

参考资料：

https://doi.org/10.1186/s12916-022-02636-2