2023年9月6日，Nature杂志刊登了免疫学研究的重要突破。清华大学药学院张永辉领导的研究团队发表了题为“Phosphoantigens glue butyrophilin 3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells“的研究论文，报道了γδ T细胞的免疫识别机制，为免疫治疗和疫苗研发等带来了新的前景。

T细胞如何识别“异我”，例如肿瘤细胞及病原体，一直是免疫学研究的核心问题。T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。αβ T细胞受体（αβ TCR）依赖于目标细胞表面的MHC分子来识别多肽抗原，感知“异我”的存在。这一概念奠定了疫苗接种、自身免疫疾病治疗及细胞治疗等众多医疗技术的理论基础。而深入了解γδ T细胞的生物学机制将有望拓展相关医学技术的应用，建立独立于αβ T细胞传统框架之外的医疗技术路径。

自上个世纪80年代初被发现以来，γδ T细胞已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为“磷抗原”的脂类代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的γδ T细胞，即Vγ9Vδ2 T细胞。然而令科学家困惑的是这类γδ T细胞如何能够感知这些隐藏在靶细胞内部的磷抗原。直到2010年前后，科学界开始将注意力集中在跨膜乳糜蛋白3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）上。

2013年，一项发表在Nature Immunology上的研究报道磷抗原通过与靶细胞BTN3A1胞外段的结合来启动γδ T细胞激活。尽管这一机制类似于传统的多肽抗原通过与MHC分子的胞外段结合来激活αβ T细胞的方式，但与磷抗原在靶细胞内部产生的情况不相符，引发了学界的质疑。2019年，张永辉团队发表在Immunity杂志上的文章通过深入的结构生物学研究明确指出，BTN3A1的胞内段才是磷抗原结合的位点，解决了这一领域长期存在的学术争议。

然而，γδ T细胞受体（γδ TCR）对肿瘤及病原体的感知非常灵敏，而磷抗原与BTN3A1的结合强度远不足以高效激活γδ T细胞。张永辉因此推测在这个过程中存在着BTN3A1的“免疫伙伴”。经历了长期的研究，团队最终鉴定出了另一位“伙伴”——BTN2A1。然而，在深入研究进行之际，澳大利亚的科学家们率先在Science杂志上报道了类似的发现，并且明确了BTN2A1的胞外段直接与γδ TCR结合。但这项工作仍未能解释γδ T细胞对肿瘤及病原体的免疫监视为何如此高效。

在本期Nature发表的工作中，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部紧密结合。从另一角度，BTN3A1与BTN2A1共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地“锁定”。值得关注的是，“分子胶水”这一自然现象的发现已经有30余年历史，张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。

那么磷抗原促使靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1之间形成异源性结合后，信号又是如何从内部传导至外部，以供 γδ T细胞的TCR感知呢？为了深入解析这一分子机制，研究团队采用了一系列免疫学、结构生物学、分子动力学模拟、1?F NMR和分子探针等实验手段进行研究最终得出了结论，即靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1结合后，诱导了胞外的BTN3A1与BTN2A1表位暴露，从而有效地与γδ TCR结合，最终实现对γδ T细胞的激活。

图：磷抗原执行“分子胶水”功能，促进BTN3A1和BTN2A1在靶细胞的胞内结合，胞外分离并与γδ TCR结合。

γδ T细胞对磷抗原的识别为疫苗接种和自身免疫性疾病的治疗带来了新思路。此外，当前围绕αβ T细胞的TCR-T细胞疗法充满挑战，而这项研究揭示了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法的快速路径，即可以通过一种药物分子替代磷抗原，实现分子胶水的功能，使得γδ TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞。在这篇Nature论文中，张永辉领导的团队展示了他们的研究对于推动TCR-γδ T细胞疗法的指导作用。

清华大学张永辉教授为论文主要通讯作者，湖北大学郭瑞庭教授为共同通讯作者。清华大学药学院袁琳洁博士为论文第一作者，马先强博士及杨云云博士（现湖北大学副教授）为共同第一作者。本研究得到了北京自然科学基金、国家自然科学基金以及科技部等项目的资助。本研究还得到了美国伊利诺大学Eric Oldfield教授、中国科学技术大学附属第一医院朱小玉教授，清华大学生命学院陈春来研究员、薛毅研究员、李文奇博士，医学院石彦教授、薛定谔公司段践辛博士、Boehringer Ingelheim何源博士的帮助和宝贵建议。

团队风采

从左到右依次为：张永辉，袁琳洁、马先强、李鑫、屈莹莹、薛京、蔡宁宁

科学家小档案

张永辉 清华大学药学院

张永辉，清华大学药学院研究员、清华-北大生命科学联合中心研究员、膜生物学国家重点实验室成员，博士生导师，教育部长江学者。主要从事免疫药学研究。作为通讯作者在Cell、Nature、Immunity、Sci. Tans. Med.、PNAS、J. Med. Chem.,等期刊上发表了系列文章，开辟“类异戊二烯代谢调控免疫”的研究领域，2019年获树兰医学青年奖，2021年担任RSC Medicinal Chemistry 副主编，并入选英国皇家化学会会士。