导读：专门针对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）大大减少了肺腺癌（LUAD）患者的痛苦，为他们提供了更大的安慰。第三代EGFR-TKI，奥希替尼，已经成功地应用于临床治疗，以克服原始和获得性T790M和L858R突变点的抗性。然而，治疗失败的反应问题已经成为一个无法解决的问题。

7月1日，来自西安交通大学第一附属医院的孙欣团队在《Molecular Cancer》上发表了名为“Enhancement of TKI sensitivity in lung adenocarcinoma through m6A-dependent translational repression of Wnt signaling by circ-FBXW7”的研究文章，研究通过生物信息学分析和阵列研究，揭示非编码RNAs的隐秘领域，并为晚期肺癌患者带来希望。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01811-0

研究背景

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肺癌已经成为一个主要的死亡原因，尽管在诊断方法上取得了进展，但仍有越来越多的人被夺去生命。虽然治疗策略和方法不断改进，但在与癌症有关的死亡中，死亡率仍然高得惊人。

作为最常见的诊断恶性肿瘤，主要受空气污染和吸烟习惯的影响，肺癌治疗近年来见证了重大的升级和进步，特别是随着靶向治疗和免疫治疗的出现。然而，肺癌的异质性，以多样化的层次特征为特征，带来了挑战。在这个异质性群体中，干细胞群体在肿瘤休眠、治疗抗性和长期复发中起着关键作用。旨在针对快速增殖的癌细胞的治疗方法往往被证明对静止和有弹性的细胞亚群无效。这些自然抵抗力强的细胞拥有自我维持和再生的能力，使更易受影响的细胞屈服于化疗和放疗的效果。

研究过程

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我们的研究旨在探索和确定能够有效逆转肺癌耐药过程的潜在方法和药物。在以前的研究中，我们确定了耐药肺癌细胞中的候选miRNAs、lncRNAs和circRNAs，并研究了它们在基于海绵的竞争调节、反馈轴和N6-腺苷酸甲基化（m6A）调节中的作用。值得注意的是，我们发现二甲双胍促进了TKI治疗效果的逆转。我们早期的研究表明含F-框WD重复域蛋白7(FBXW7)重组蛋白对Wnt信号激活和干细胞更新有抑制作用。在此基础上，我们筛选了奥希替尼耐药肺癌组中失调的circRNAs，并研究了被抑制的circ-FBXW7在控制EGFR功能通路中的作用。

通过生物信息学分析，我们评估了促成circ-FBXW7影响的潜在下游因素。我们采用了分子生物学方法，如染色质免疫沉淀、共同免疫沉淀和RNA免疫沉淀，以确认m6A、circ-FBXW7、EGFR和WNT调节级联之间的相互作用。我们的研究结果显示，通过m6A调节器YTHDF3形成了一个circ-FBXW7/Wnt/Let-7反馈轴。此外，我们有一个突破性的发现，证明了干细胞组在驱动抗性过程中的关键作用。干细胞的分裂方式决定了它们的扩张，我们观察到一个微妙的、相互限制的信号通路。Wnt信号减少了Let-7的miRNAs，这可以通过circ-FBXW7得到拯救。然而，Let-7会相互抑制m6A，从而维持circ-FBXW7的表达水平（图）。利用基于高速流式细胞分选仪（FACSAria）的细胞分选，我们监测了关键干性调节器在独立子细胞中的不同分布模式，这决定了它们的命运，并随后决定了干细胞的未来。

研究意义

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研究确定了翻译后的circ-FBXW7-AA在调节干细胞的分裂模式和控制其群体扩张方面的功能作用。我们的发现揭示了circ-FBXW7/Wnt/Let-7反馈轴的错综复杂的级联，它依赖于m6A的连接。这项研究代表了对肺癌抗药性和干细胞调节所涉及的潜在机制进行了前所未有的创新探索。

研究结果强调了可翻译的circRNA在决定TKI治疗反应中的重要作用，揭示了这一过程中的调节信号级联和干性调节。重要的是，我们强调干细胞群在推动治疗抗性方面的关键贡献，m6A通过影响干细胞群内circRNA的环化和翻译，在维持抗性状态方面发挥了关键作用。这种机制有效地将持续更新的干细胞推向了临床治疗的前沿，代表了以前没有认识到的治疗抗性的一个方面。

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01811-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

（原标题：前所未有！西安交大揭示肺癌抗药性的潜在机制，创新探索为肺癌晚期带来希望！）